第8款国产PD-1获批：“出海”频频受挫，国内竞争赛道拥挤如何破局？

21世纪经济报道记者季媛媛 上海报道  最近，国产PD-1备受关注，一方面，国内迎来了第8款PD-1单抗；另一方面，诺华方面表示放弃替雷利珠单抗单药NSCLC美国上市申请后，包括、、信达生物在内的国产创新药企已经接连在PD-1“出海”上受挫。如此也让市场对PD-1的前景充满疑虑？ 

今日（7月22日），据国家药监局信息显示，乐普生物抗PD-1抗体普特利单抗注射液的上市申请已获得批准，获批适应症为适用于既往接受一线及以上系统治疗失败的微卫星高度不稳定（MSI-H）/错配修复功能缺陷（dMMR）实体瘤患者的治疗。这也意味着，在递交首个适应症不到一年后，乐普生物抗PD-1抗体普特利单抗获批上市，国内迎来第8款国产PD-1。 

据21世纪经济报道记者了解，普特利单抗是通过使用人IgG4亚型针对人PD-1的人源化单抗。它可以拮抗PD-1信号，通过阻断PD-1与其配体PD-L1及PD-L2的结合来恢复免疫细胞杀死癌细胞的能力。同时，普特利单抗采用抗体工程技术，于Fc区引入突变，提高FcRn的结合亲和力，从而大幅延长其半衰期，提高患者的临床疗效及药物依从性。乐普生物分别于2021年6月和2021年10月向国家药品监督管理局（NMPA）提交了普特利单抗的2项适应症上市申请，分别用于治疗黑色素瘤和MSI-H/dMMR实体瘤。其中，MSI-H/dMMR实体瘤的上市申请还曾被中国国家药监局药品审评中心（CDE）纳入优先审评，具体适应症为：适用于既往接受一线及以上系统治疗失败的MSI-H或dMMR的晚期实体瘤患者的治疗。 

安信证券统计发现，预计至2022年底将有16款PD-1/PD-L1单抗、1款PD-1/CTLA-4双抗在国内上市，其中国产PD-1/PD-L1共计13款（含双抗）。6月29日，国家药监局公示信息显示，康方生物PD-1/CTLA-4双抗——卡度尼利单抗（AK104，cadonilimab，商品名：开坦尼）获批上市，用于治疗既往接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性患者，成为首个获批上市的国产双抗，也是全球首款PD-1/CTLA-4双抗。

尽管诸多国内药企在PD-1这一热门赛道中的表现已充分证明了研发实力的提升，但与此同时，这背后的市场竞争已趋于白热化，未来谁能破局而出，将成为市场持续关注的焦点。

国产PD-1市场“内卷”加剧

随着普特利单抗的获批，获批上市的国产PD-1产品上升至8款，与两款进口PD-1产品，即，默沙东的Keytruda（K药）和百时美施贵宝（BMS）的Opdivo（O药）形成了“2+8”的竞争格局。

除了乐普生物的普特利单抗，其他竞争者具体包括，来自复宏汉霖斯鲁利单抗、君实生物的特瑞普利单抗、信达生物的信迪利单抗、的卡瑞利珠单抗、百济神州的替雷利珠单抗、康方生物的派安普利单抗，以及的赛帕利单抗。而放眼全球市场，截至2021年底，全球共有19款PD-1产品获批上市，K药和O药是市场占比最高的两大药物，2021年市场占有率分别为52%和22.8%，寡头效应显著，这也意味剩余企业间的市场竞争将愈发激烈。

也是在乐普生物PD-1获批的前一天，7月21日，君实生物宣布，由公司自主研发的抗PD-1单抗药物特瑞普利单抗用于治疗鼻咽癌（NPC）获得欧盟委员会（EC）授予的孤儿药资格认定，该决定基于欧洲药品管理局（EMA）的赞成意见。截至目前，特瑞普利单抗已累计获得欧盟和美国药品监管机构授予的6项孤儿药资格认定，涉及黏膜黑色素瘤、鼻咽癌、软组织肉瘤、食管癌和小细胞肺癌治疗领域。

在获得孤儿药资格认定后，君实生物可从多项激励措施中获益，包括但不限于：获得方案协助（EMA为获得认定的孤儿药提供专门的科学建议）；可享受药品集中审批程序（企业可直接向EMA提交上市/有条件批准申请，由此获得的欧盟委员会建议或决议在所有欧盟国家均有效）；上市后享有10年市场独占权；监管活动费用减免（涉及方案协助、上市许可申请与核查、上市后变更申请和年费）。 

更早些时候（6月24日），礼来制药和信达生物共同宣布，由双方联合开发的创新药物PD-1抑制剂达伯舒®（信迪利单抗注射液）获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，联合含氟尿嘧啶类和铂类药物化疗用于不可切除的局部晚期、复发或转移性胃及胃食管交界处腺癌的一线治疗。截至目前达伯舒®（信迪利单抗注射液）共获批六项适应症，也成为唯一在中国五大高发瘤种一线治疗均获批的PD-1抑制剂。 

面对君实生物、信达生物等先入局者忙着开拓更多适应症、进军海外市场，后入局者又该如何在竞争中站稳脚步？

今年3月，复宏汉霖PD-1斯鲁利单抗获国家药监局批准上市，用于单药治疗经标准治疗失败后、不可切除、转移性高度微卫星不稳定型 （MSI-H） 实体瘤，成为国产第7款获批上市的PD-1单抗。复宏汉霖董事长、执行董事兼首席执行官张文杰曾对21世纪经济报道等表示，如果把肿瘤作为一个单一市场看待的话，竞争是非常激烈的。但肿瘤本身是一类疾病，PD-1在不同的瘤种上具有差异化，不同的适应症和不同的市场，所处的局面是不尽相同的。以适应症为MSI-H实体瘤这一领域为例，该市场几乎尚未被开发，中国大概每年新发30万的患者。所以，依旧是蓝海。

但针对当前PD-1市场的竞争格局，也有分析师对21世纪经济报道记者指出，从1992年日本学者发现PD-1靶点至今30 年，仅国内目前已有8款药物获批。从最初十几万美元的年治疗费用到如今经医保报销后的“万元时代”，PD-1已陷入“内卷“，开始向差异化的方向发展。PD-1的风云变化显示中国药企的研发能力较过往已有质的提升，但也释放明确信号，创新药热门通路已上市药物与在研项目将在未来形成激烈竞争，药企必须及时布局真正擅长的细分新赛道。 

“这也要求PD-1的市场不能仅仅放在国内，出海是必然趋势。在目前出海趋势来看，我国药企正在与跨国药企牵手，开启海外推广之路，这也是在国内齐刷刷降价进医保、收益难保的情况下，不得不做出的选择。真正的国际大药企的发展历程也无不说明这一点，单凭国内市场很难支撑一家药企触及千亿市值后的持续成长，得欧美者得天下，欧美市场的高昂价格空间和完善制度保证使其成为出海企业的必争之地。”该分析师强调。 

国产PD-1承压“出海”破局

结合国内目前集采和医保目录调整等政策对药企利润空间的压缩，以及资本市场上生命科学行业的估值回落和融资下降等实际情况，药企需基于对宏观环境及自身研发和盈利能力的判断，动态调整商业化战略。也是基于此，在这两年推动创新药出海就成为一大方向，而PD-1单抗更是当仁不让。

去年3月，君实生物成为国内首家向美国食品药品监督管理局（FDA）提交PD-1上市申请的企业，但在今年5月，FDA表示待完成的现场核查由于新冠疫情相关的旅行限制而受阻，首次上市申请因此暂被搁置，随后不久，君实生物再向FDA重新提交了特瑞普利单抗的上市申请。在7月初，君实生物宣布，FDA受理了重新提交的特瑞普利单抗联合吉西他滨/顺铂作为晚期复发或转移性鼻咽癌（NPC）患者的一线治疗和单药用于复发或转移性鼻咽癌含铂治疗后的二线及以上治疗的生物制品许可申请（BLA）。FDA已将处方药用户付费法案（PDUFA）的目标审评日期定为2022年12月23日。 

君实生物相关负责人在接受21世纪经济报道记者采访时表示，根据FDA早前表示，由于其需要在中国进行现场核查，重新提交BLA的审评时限将为6个月。在接下来的几个月内，将与FDA密切合作，积极做好FDA现场核查的准备工作以便随时接受现场核查，推动特瑞普利单抗在美国尽快实现商业化。

“长期以来，针对美国晚期鼻咽癌患者的治疗手段的开发非常有限，尚无肿瘤免疫疗法获批用于该领域治疗。特瑞普利单抗在一系列针对不同肿瘤类型开展的临床研究中均显示出卓越的临床疗效和广谱抗癌的特点，我们决心利用特瑞普利单抗的成功经验，在美国推进有效的治疗选择。”君实生物该负责人强调，如若批准，君实生物的北美合作伙伴Coherus BioSciences计划于2023年第一季度在美国推出特瑞普利单抗，特瑞普利单抗也将成为美国首个且唯一用于鼻咽癌治疗的肿瘤免疫药物。 

“创新药企业‘出海’是一条必然的道路，尤其是近些年来，国内生物医药企业在研发管线上的侧重，逐渐由Fast-Follow（快速追踪新药）向First-in-Class（源头创新）转型，对于第一梯队的创新药企来说，具备国际化的竞争力、致力于解决全球患者的临床需求，“这既是潮流和趋势，也是行业发展的必然。”上述君实生物相关负责人说。

实际上，除了君实生物，百济神州出海进展也备受关注。根据市场消息称，诺华不会在美国申报替雷利珠单抗作为单一疗法治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的上市申请，这是该公司在将中国开发的PD-1免疫检查点抑制剂引入美国的努力中，继上周遭遇FDA审评延期的第二次重大挫折。这一传言的出处源于在诺华第二季度电话会议上，诺华首席执行官透露，诺华及其合作伙伴百济神州在收到FDA反馈后，目前没有申请单药适应症的计划。在其看来，百济神州主导的临床研究“在患者数量和使用的标准治疗方面没有充分反映美国人群特征。“

而在此消息发布前不久，百济神州发布公告称，FDA因新冠肺炎疫情相关的旅行限制，无法如期在中国完成所需的现场核查工作，因此将延长替雷利珠单抗针对不可切除或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）患者的二线（2L）治疗的新药上市许可申请（BLA）的目标审评完成时间。目前该项BLA仍在审评进程中，FDA正在持续关注相关公共卫生状况和旅行限制，因此尚未提供更新的预期批准日期。

针对创新药出海的相关问题，安永大中华区生命科学与医疗健康行业联席主管合伙人吴晓颖近日在接受21世纪经济报道记者采访时表示，近几年随着国内政策、资本及人才聚集，在某些细分领域，国内创新药其实具备潜力进入国际市场进行竞争的。但真正有能力进入国际市场参与竞争的企业相对来说也比较少。作为一家国际化的生物医药企业，需要对整条价值链的能力进行评估、构建。欧美市场的新药研发体系、监管要求、临床资源及后续商业化模式，以及在欧美市场持续融资，对绝大部分的国内企业而言都是相对新的课题。

“出海是一个大趋势，国内企业必须走出这个单一市场，所有的创新成本和风险才能得到回报，从而形成正向的循环。新药临床试验方面，由于国际多中心临床是一个过程，最终落地要进入到欧美市场的商业端。不同阶段和特点的公司需要对出海战略尽早进行布局、规划，从早期合作开发到权益共享，通过不同的模式平衡机会和风险。”吴晓颖说。

（作者：季媛媛 编辑：徐旭）